ISO 22519 Une norme inutilement défectueuse et déroutante

Récemment, la PDA Letter a publié un article intitulé « ISO 22519 : une norme imparfaite et contre-productive. PW). En fait, cette norme ne favorise ni l'innovation ni la conformité. Au contraire, cela sème la confusion chez ceux qui se lancent dans la production et l'utilisation d'eau purifiée dans l'industrie pharmaceutique. Le principal promoteur de la norme, qui sert effectivement de véhicule pour la promotion de la technologie de prétraitement brevetée du promoteur, est un seul fabricant et ses alliés. De plus, la norme a été préparée au sein du comité ISO sur la réutilisation de l'eau, qui n'a rien à voir avec l'eau pharmaceutique.

En réponse, une équipe de leaders reconnus de l'industrie de l'eau pharmaceutique a demandé l'abrogation ou la révision rapide de la norme ISO 22519 sur la base de critiques techniques et de contradictions avec les directives déjà existantes des organismes de réglementation. Vous trouverez ci-dessous un aperçu des critiques de l'équipe, avec des informations tirées à la fois de la norme ISO 22519 et de l'article3 qui fait la promotion de la norme. Cet article mettra en évidence plusieurs inexactitudes et biais techniques critiques dans la norme qui la rendent inutilisable et non pertinente. Seuls les défauts les plus graves de la norme seront abordés ici, bien qu'il existe de nombreuses autres inexactitudes techniques.

ISO 22519 commence par une affirmation : "Ce document fournit une référence standard qui peut être utilisée par les industries qui utilisent PW et/ou WFI [eau pour injection], les gouvernements nationaux, les autorités étatiques et les organismes de réglementation pour évaluer les systèmes PW/WFI." Le sens de cet extrait est clair : il déclare que les organismes de réglementation devraient utiliser cette norme comme référence pour évaluer/vérifier les systèmes d'eau. Notons qu'il existe un grand nombre de guides de la FDA4, de l'EMA5, de l'OMS6 et de l'ISPE7, sans parler des pharmacopées américaine8, européenne9 et japonaise10 qui fournissent déjà de telles indications. Par conséquent, l'émergence de ce document est contre-productive, car il ne fournit pas d'instruction de fabrication conforme et ne promeut pas une approche du cycle de vie basée sur les risques, ce qui le rend automatiquement préjudiciable à l'industrie. De plus, rien n'indique que les organismes de réglementation aient été consultés lors de la préparation de la norme ou qu'ils aient révisé la norme.

Les auteurs de cet article notent également que la norme est autoritaire dans son utilisation d'un langage normatif ("doit" par opposition à "devrait" ou "peut"), ce qui rend la norme trop restrictive.

Défauts techniques spécifiques

Amélioration de la qualité de l'eau

Dans la section sur la conception et les pratiques, la norme stipule :

4.2.3La qualité de l'eau de prétraitement et de production PW/WFI doit montrer une amélioration de tous les paramètres de qualité à mesure que l'eau progresse dans le système.

4.2.4Les paramètres suivants doivent être régulièrement réduits à chaque étape du système :

— numération microbienne totale ;

— conductivité ; et

— COT.

4.2.5 La qualité PW/WFI doit être conforme à la dernière révision de la pharmacopée locale/nationale/pertinente. Le tableau 1 indique la qualité de l'eau recommandée.

Il y a un certain nombre de problèmes avec ces paragraphes et tableaux. Le but de chaque étape de purification, et l'ordre des étapes, est de contrôler divers types spécifiques d'impuretés, c'est-à-dire les ions, les matières organiques, les organismes, les particules, etc. Certaines étapes de traitement pourraient entraîner une augmentation de certains attributs tout en atteignant leur objectif premier pour les autres. Le respect de cette exigence pourrait également empêcher l'utilisation d'une technologie future innovante qui ne répond pas à cette exigence arbitraire mais qui serait d'une grande valeur.

USP <1231> indique (grasajouté pour souligner) :

"6.4.2 ÉCHANTILLONNAGE DU SYSTÈME DE PRÉTRAITEMENT ET DE PURIFICATION

L'emplacement et la fréquence de l'échantillonnage à partir des orifices des systèmes de prétraitement et de purification peuvent être sélectionnés sur la base d'une analyse des risques de l'objectif de fonctionnement de l'unité. Le but de cet échantillonnage est principalement pour PC (contrôle de processus), par exemple, pour assurer le maintien d'une performance de fonctionnement acceptable de l'unité, pour évaluer l'efficacité de la procédure de maintenance et pour enquêter sur la nécessité d'une action corrective.Les écarts de qualité dans les premières parties du processus de purification peuvent affecter l'efficacité de fonctionnement de l'unité, mais n'ont généralement pas d'impact sur la qualité de l'eau finie ou son utilisation acceptable.."

Plus précisément, l'USP <1231> stipule que les premières parties du processus de purification peuvent affecter l'efficacité de fonctionnement de l'unité, mais cela affecte rarement la qualité de l'eau finie ou son utilisation acceptée. La directive ISO 22519 d'échantillonner chaque module de prétraitement pour la réduction microbienne ou la réduction ionique imposera une charge onéreuse en termes de coûts, de main-d'œuvre, de personnel de laboratoire et d'équipement de laboratoire à tous les fabricants de produits biopharmaceutiques sans aucune conformité au mandat officinal.

"8.2.2 BACTÉRIES NON FORMANT DES BIOFILM DANS LES SYSTÈMES AQUATIQUESD'autres types de bactéries Gram-négatives autres que les pseudomonades sont généralement non aquatiques par nature. Ils comprennent les coliformes des genres Escherichia, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus, Enterobacter et Klebsiella , qui sont utilisés comme indicateurs de contamination fécale Bien que certaines de ces bactéries puissent être des pathogènes entériques humains, ces non-pseudomonades ne sont pas adaptées à la colonisation ou à la survie dans les systèmes d'eau pharmaceutiques en raison de la pureté chimique de l'eau. les bactéries sont des contaminants extrêmement peu probables des systèmes d'eau pharmaceutiques à moins que des contrôles locaux des eaux usées et de l'eau de source ne soient pas en place. De tels contrôles sont nécessaires afin de se conformer aux exigences de l'eau de source pour la fabrication d'eaux de qualité USP, comme décrit dans leurs monographies respectives.

Température de fonctionnement de prétraitement

La norme stipule :

4.2.7 Pendant la production, le prétraitement et la production PW/WFI doivent contrôler la température maximale de l'eau dans le système. Pendant la production, la température maximale du point le plus chaud du système ne doit pas dépasser 25°C (valeur indicative).

Cette déclaration stipule essentiellement que la température de prétraitement ne doit pas dépasser 25 ° C, mais étiquette ensuite cette exigence de niveau "doit" comme une orientation. Au mieux, cela prête à confusion, et, selon une interprétation plus stricte, cela pourrait signifier qu'un prétraitement opérant à >25°C est non conforme, et soumis à une citation réglementaire. Dans l'USP et la Ph. Eur. il n'y a aucune restriction sur la température de l'eau lors du prétraitement. De plus, dans les climats chauds de l'Inde, de l'Asie du Sud-Est, de l'Asie du Sud et du Moyen-Orient, la température de l'eau brute est souvent supérieure à 25 °C pendant des mois d'affilée. Cela signifie-t-il que les entreprises biopharmaceutiques sont obligées de fournir des systèmes de refroidissement conformes à la directive ISO 22519 ? Encore une fois, cette action n'a aucun rapport avec la conformité aux mandats de la pharmacopée tels qu'ils sont rédigés.

De plus, cette déclaration interdit l'évolution de systèmes continuellement chauds qui n'existent pas aujourd'hui sur une base commerciale mais sont en cours de développement.

Dégazage membranaire

Dans les composants du système recommandés/étapes de traitement, la norme suggère concernant le placement des membranes de dégazage :

5.1.12Membrane de contact de dégazage CO2 (dégazeur) - membrane de contact avec l'eau pour la réduction du gaz CO2 dans l'eau en amont de RO et CDI/EDI/CEDI.

En règle générale, il est plus efficace d'installer la membrane de dégazage après l'osmose inverse dans un système RO-CEDI ou après le premier passage d'osmose inverse dans un agencement d'osmose inverse à double passage.

Évaluation des opérations unitaires

L'ISO 22519 fournit un tableau dans la section 5.2 résumant les avantages et les inconvénients des différentes opérations unitaires. Le tableau est clairement orienté vers le contrôle électrique du tartre comme le meilleur moyen d'atténuer le risque de tartre dans toutes les eaux d'alimentation. Cette technologie n'est pas approuvée pour une utilisation par les fabricants OEM de membranes RO, ni de modules CEDI comme forme adéquate de prétraitement. Bien que l'introduction limite le champ d'application de la norme pour exclure le "procédé thermique", il convient de préciser dans ce tableau que cette opération unitaire est également susceptible d'être totalement inutilisable sur le prétraitement de distillation par compression de vapeur. De plus, cette technologie n'a pas été largement testée sur le terrain et elle est une marque déposée, brevetée et disponible uniquement auprès d'un seul fabricant propriétaire.

Conception sanitaire de prétraitement

La norme ISO 22519 exige essentiellement que la tuyauterie de prétraitement des systèmes PW et WFI soit de conception entièrement sanitaire/hygiénique tout en indiquant que seule une tuyauterie en acier inoxydable 316 L est adéquate.

5.5 Tuyauterie/tuyauterie d'eau de produit non final dans le prétraitement et la production PW/WFI

5.5.1Seul le soudage bout à bout pour le soudage des tuyaux/tubes doit être utilisé.

5.5.2 Le soudage bout à bout peut être manuel ou par machine à souder orbitale. L'inspection avec endoscope et passivation n'est pas nécessaire.

5.5.3Les normes de tuyauterie/tuyauterie doivent être de qualité 3A/alimentaire avec des raccords à bride ou Tri Clamp (TC).

5.5.4La finition interne des tuyaux/tubes peut être polie ou une finition de surface usinée standard.

5.5.5Les vannes installées peuvent être des types suivants : à bille, à angle, à membrane, à aiguille et à papillon.

5.5.6Les raccords filetés ne doivent pas être utilisés.

Bien qu'une conception de prétraitement entièrement hygiénique puisse être une bonne pratique pour les systèmes WFI non basés sur la distillation, cette approche est inutilement coûteuse pour les systèmes PW ; il existe des centaines de systèmes PW en service utilisant des tuyaux non métalliques, tels que le chlorure de polyvinyle (PVC), le polypropylène (PP), le CPVC, etc., dans le prétraitement qui ont connu des décennies de fonctionnement fiable.

L'esprit de cette section est embrouillé par ces trois points :

Conception de tuyauterie PW et WFI

La norme impose une finition haut de gamme :

5.6 Tuyauterie/tuyauterie en contact avec le produit PW/WFI

5.6.1Le poli ID minimum acceptable doit être Ra ≤ 0,6 micron.

La littérature a montré qu'il n'y a pas de différence appréciable dans la performance microbienne du système d'eau dont la rugosité de surface est comprise entre 0,6 µm RA et 0,85 µm RA. De plus, cette exigence est plus restrictive que la recommandation de l'Organisation mondiale de la santé qui ne dépasse pas 0,8 µm Ra.

Échantillonnage

La norme fournit des conseils coûteux et contradictoires en ce qui concerne la conception des points d'échantillonnage :

6.1.2Des vannes d'échantillonnage sans segment mort doivent être utilisées dans tout le système, à la fois sur les tuyauteries/tubes non PW/WFI et sur les tuyauteries/tubes d'eau de produit.

6.1.3Les vannes d'échantillonnage doivent être installées sur des tés de sortie courts afin de ne pas contaminer les échantillons par la charge biologique se développant dans le raccord.

La plupart des systèmes de prétraitement existants n'utilisent pas de vannes ZDL (zero dead leg), et l'utilisation de vannes ZDL dans le prétraitement n'est pas nécessaire pour un fonctionnement fiable du système. De plus, 6.1.3 contredit 6.1.2, car les vannes ZDL ne peuvent pas être installées sur des tés de sortie courts.

Instrumentation requise

Les mandats standard selon lesquels l'instrumentation de débit doit être utilisée sur toutes les lignes de débit RO :

7.1.4Transmetteur indicateur de débit (FIT) :

— pour contrôler le débit ; et

— le transmetteur indicateur de débit (FIT) doit être utilisé pour les flux de perméat/produit/rejet.

Surtout sur les petites unités RO, cela n'est pas nécessaire et il existe de nombreux systèmes avec débitmètres uniquement qui ont fonctionné de manière très fiable pendant longtemps. Il doit s'agir d'une exigence définie par l'utilisateur et non d'une norme à utiliser pour auditer les systèmes.

En général, il existe d'autres instruments recommandés comme émetteurs qui pourraient être utilisés comme jauges uniquement ou pas du tout dans certains cas et les systèmes seraient parfaitement utilisables ; cependant, le libellé ne rend pas ces autres exigences obligatoires.

L'alarme et la surveillance sont obligatoires dansTableau 2 de la norme ISO 22519(auteuraccent):

7.2 Paramètres de mesure, d'alarme, de stockage et de représentation graphique à partir d'instruments en ligne

Le tableau 2 énumère les paramètres quidevoirêtre mesuré, alarmé, stocké et représenté graphiquement.

Il y a deux problèmes majeurs avec ce tableau : premièrement, il est obligatoire de mesurer l'ampérage de l'unité de contrôle de la balance électrolytique, rendant ainsi l'ESC obligatoire. Deuxièmement, la mesure du chlore apparaît deux fois, et elle peut même ne pas être requise dans les juridictions européennes où le chlore n'est pas présent.

De plus, il ne devrait pas être obligatoire, d'un point de vue réglementaire, d'enregistrer, de tendre et de représenter graphiquement plusieurs de ces paramètres, en particulier la température et la pression de rejet de l'osmose inverse.

Opération

La norme ISO 22519 prescrit l'utilisation d'UV pour l'élimination du chlore et l'utilisation d'ESC pour le contrôle du tartre :

9.1.5Un système avec contrôle électrique du tartre (ESC) et dichloration UV doit continuellement réduire les bactéries pendant son fonctionnement.

L'ESC est une technologie brevetée avec une base installée et testée extrêmement limitée et dont la capacité à contrôler le tartre à des niveaux de dureté élevés n'a pas fait ses preuves. Il existe d'autres technologies, y compris l'adoucissement par échange de cations et l'utilisation d'un antitartre, qui ont une longue histoire d'utilisation réussie.

Les UV pour l'élimination du chlore et des chloramines, comme indiqué précédemment, peuvent être économiquement peu attrayants, entraînant des coûts d'achat et d'exploitation du système plus élevés que nécessaire.

Assainissement

L'utilisation de systèmes non désinfectés à l'eau chaude est exclue dans la norme :

4.2.8 Toutes les parties du prétraitement et de la production PW/WFI doivent être désinfectées à l'eau chaude, de la vanne d'entrée d'eau d'alimentation à la vanne de remplissage PW/WFI. Pendant la désinfection, le prétraitement et la production PW/WFI doivent contrôler la température de l'eau dans le système. Lors de la désinfection, tous les points du système doivent être au minimum à 80 °C (valeur indicative).

…

9.3.1La désinfection à l'eau chaude doit être la méthode pour maintenir les systèmes exempts de contamination microbienne.

Encore une fois, il existe de nombreux systèmes PW exclusivement désinfectés chimiquement en fonctionnement depuis des décennies qui ont toujours satisfait aux exigences officinales en eau. Cette exigence augmente de manière mesurable le coût (capital et fonctionnement), la consommation d'énergie et la complexité du prétraitement des EP sans diminution appréciable du risque pour la sécurité du produit ou du patient à un moment où les fabricants (en particulier les fabricants de génériques) sont invités à réduire les coûts de fabrication et à réduire consommation d'énergie.

Assainissement au charbon actif

Le guide exige que la désinfection à la vapeur soit utilisée pour le charbon actif :

9.3.6 La désinfection à la vapeur du filtre à charbon actif (ACF) doit être effectuée avec de la vapeur pure (PS) uniquement ; la vapeur industrielle pour la désinfection directe par contact du filtre à charbon actif (ACF) ne doit pas être utilisée.

Il est connu que la désinfection à la vapeur des lits de charbon est inefficace en raison de la canalisation dans le lit de charbon et que la meilleure façon de désinfecter les lits de charbon est d'utiliser de l'eau chaude.12

Contexte de la préparation ISO 22519

La préparation de l'ISO 22519 a eu un nombre limité de participants. Les contributions à cette norme étaient extrêmement limitées et aucun processus d'examen public n'a été suivi lors de la préparation de cette norme. Fait intéressant, le comité ISO responsable de la préparation de cette norme est TC282, Réutilisation de l'eau. La plupart des membres de ce comité ont peu ou pas d'expérience dans le domaine du traitement pharmaceutique de l'eau.

conclusion

La norme ISO 22519 ne reflète pas les meilleures pratiques actuellement acceptées ou même futures et est profondément imparfaite et biaisée contre les opérations éprouvées des unités de traitement de l'eau en faveur d'une technologie déposée.

Le respect de cette norme n'améliorera pas la sécurité des patients, mais entraînera des limites de conception, une réduction des appels d'offres et une augmentation du coût total de la production d'eau à des fins pharmaceutiques. Cela sera particulièrement vrai pour les formes posologiques qui nécessitent de grandes quantités d'eau dans le processus de fabrication (par exemple, les formes biotechnologiques, liquides et semi-solides). À mesure que les coûts de fabrication par unité augmentent, le public devra faire face à des coûts accrus pour les produits pharmaceutiques nécessaires.

Si les usines sont inspectées par les autorités pour se conformer strictement à la norme ISO 22519, la grande majorité échouera et, si elles sont fermées, il y aura une pénurie massive de médicaments sur tous les médicaments produits dans le monde.

Les auteurs et signataires de ce document recommandent que cette norme soit révoquée et non reconnue par les organismes de réglementation, les propriétaires d'installations de fabrication pharmaceutique et biotechnologique, les fabricants d'équipements de traitement de l'eau et les sociétés d'ingénierie.

Comme indiqué précédemment dans cet article, il existe de nombreux documents d'orientation de la pharmacopée américaine, européenne et japonaise ; ISPE ; et une variété d'autres organisations qui fournissent des conseils reconnus sur la façon de concevoir, de construire et d'exploiter avec succès des systèmes officinaux de traitement de l'eau. En outre, ces directives répertoriées servent de référence pour l'inspection des systèmes d'eau dans le monde entier. Par conséquent, il n'y a pas besoin d'une nouvelle norme qui ne suit pas les meilleures pratiques reconnues et qui contient en outre de nombreuses erreurs, inexactitudes et erreurs d'ingénierie, microbiologiques et de conformité. Cette équipe d'auteurs continuera à plaider contre l'adoption de cette norme douteuse.

Les références:

Auteurs et Signataires :

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